Hemokoagulačné faktory

Úvod

Koagulačná kaskáda

Koagulačná kaskáda sekundárnej hemostázy sa rozdeľuje na dve cesty – cesta aktivovaná kontaktom (pôvodne vnútorná cesta) a cesta tkanivového faktoru (pôvodne vonkajšia cesta), ktoré vedú k tvorbe fibrínu. Pôvodná predstava bola, že dve cesty koagulačnej kaskády majú rovnakú dôležitosť a spájajú sa do spoločnej cesty. Dnes je známe, že primárna cesta spustenia koagulácie je cesta tkanivového faktora. Koagulačná kaskáda je tvorená sériou reakcií, v ktorých sa proenzýmy (neaktívne prekurzory enzýmov) serínových proteáz a ich glykoproteínové pro-kofaktory, aktivované a tieto aktívne zložky potom katalyzujú ďalší stupeň kaskády. Konečným dôsledkom kaskády je vytvorenie fibrínovej siete. Koagulačné faktory sú zvyčajne označované Rímskymi číslicami, malé a na konci označuje aktívnu formu.

Väčšinou sú koagulačné faktory serínové proteázy (enzýmy), je však niekoľko výnimiek. Napríklad FVIII a FV sú glykoproteíny a faktor XIII je transglutamináza. Serínové proteázy účinkujú tak, že štiepia iné proteíny na špecifických miestach. Koagulačné faktory cirkulujú ako neaktívne proenzýmy.

Koagulačná kaskáda sa bežne rozdeľuje na tri časti. Cesta tkanivového faktora a cesta kontaktnej aktivácie obidve aktivujú tretiu spoločnú cestu faktora X, trombínu a fibrínu.

Cesta tkanivového faktora

Hlavnou úlohou je vyvolať prudký nárast koncentrácie trombínu. Trombín je najdôležitejší prvok koagulačnej kaskády, najmä pre svojú úlohu v spätnej aktivácii. FVIIa cirkuluje vo vyššej koncentrácii ako ostatné aktivované koagulačné faktory. Pri poškodení endotelu cievy sa uvoľňuje tkanivový faktor (TF), vytvorí komplex s FVIIa (TF-FVIIa), ktorý aktivuje FIX a FX. Samotný FVII je aktivovaný trombínom, FXIa, plazmínom, FXII a FXa. Aktivácia FXa komplexom TF-FVIIa je skoro okamžite inhibovaná inhibítorom cesty tkanivového faktora TFPI (tissue factor pathway inhibitor). FXa a jeho kofaktor FVa tvoria protrombinázový komplex, ktorý premení protrombín na aktívny trombín. Trombín aktivuje iné zložky koagulačnej kaskády, vrátane FV a FVII (ktorý aktivuje FXI a ten zase aktivuje FIX), a uvoľní FVIII z väzby s vWF. FVIIa je kofaktor FIXa a spolu vytvárajú tenázový komplex, ktorý aktivuje FX a tým uzatvára kruh.

Cesta kontaktnej aktivácie

Na kolagéne vzniká primárny komplex medzi HMWK (kininogén s vysokou molekulárnou hmotnosťou), prekallikreínom a FXII (Hagemanov faktor). Prekalikreín sa premieňa na kallikreín a FXII na FXIIa. FXIIa premení FXI na FXIa. Faktor XIa aktivuje FIX, ktorý so svojím kofaktorom FVIIIa tvorí tenázový komplex a ten premení FX na FXa. Druhotná úloha cesty kontaktnej aktivácie v spúšťaní krvného zrážania je vidieť v tom, že pacienti s veľkým nedostatkom FXII, HMWK a prekalikrínu nemajú zvýšenú krvácavosť.

Spoločná cesta

Trombín má širokú škálu funkcií. Jeho základná úloha je premena fibrinogénu na fibrín, stavebnú jednotku krvnej zrazeniny. Navyše aktivuje faktory VIII a V ale aj ich inhibítor, proteín C (za prítomnosti trombomodulínu), a aktivuje faktor XIII, , ktorý tvorí kovalentné väzby, medzi susednými reťazcami fibrínu.
Po aktivácii kontaktnou cestou alebo cestou tkanivového faktora je koagulačná kaskáda udržiavaná v protrombotickom stave priebežnou aktiváciou FVIII a FIX, ktoré tvoria tenázový komplex, kým nie sú potlačené antikoagulačnými cestami.

Kofaktory

Na správnu funkciu koagulačnej kaskády sú potrebné rôzne látky:

Vápnik a fosfolipidy (zložka membrány krvných doštičiek) sú potrebné pre funkčnosť tenázového a protrombinázového komplexu. Vápnik sprostredkúva väzbu komplexu cez koncové gama-karboxylové zvyšky na FXa a FIXa na fosfolipidový povrch doštičiek a porokoagulačných mikročastíc (mikrovezikúl) ktoré sa od nich oddeľujú. Kalcium je potrebné aj na iných miestach koagulačnej kaskády.
Vitamín K je nenahraditeľný kofaktor pečeňovej gama-glutamylkarboxylázy, ktorý pridáva karboxylovú skupinu zvyškom kyseliny glutámovej na faktoroch II, VII, IX a X, ďalej na proteíne S, proteíne C a proteíne Z. Nedostatok vitamínu K (napríklad pri nedostatočnom vstrebávaní), užívanie inhibujúcich antikoagulačných liekov (warfarín) alebo ochorenia pečene (cirhóza, rakovina pečene) obmedzujú funkčnosť enzýmu. Dôsledkom je tvorenie zmenených koagulačných faktorov, ktoré majú obmedzenú schopnosť sa viazať s fosfolipidom.